Los nuevos productos farmacéuticos para tratar la anemia falciforme están mejorando constantemente la salud y el bienestar de muchas personas que viven con este trastorno crónico.
Las terapias génicas en ensayos clínicos están curando a algunos pacientes con anemia falciforme, ofreciendo esperanza a aquellos que sufren el dolor debilitante y las complicaciones de la enfermedad. Este artículo explora las causas y complicaciones de la anemia falciforme y examina las nuevas y emergentes terapias que probablemente mejorarán las futuras tasas de morbilidad y mortalidad.
Anemia falciforme
La anemia falciforme es un trastorno genético causado por una mutación en el gen beta (β) de la hemoglobina (Hgb) heredado de ambos padres. En 1949, Linus Pauling demostró que la proteína anormal hemoglobina S (HbS) era responsable de la anemia falciforme. Si esta proteína anormal se hereda de un solo padre, los descendientes nacerán con el rasgo de células falciformes (HbAS) pero nunca desarrollarán la enfermedad. De hecho, la mayoría de los portadores de anemia falciforme desconocen su estado.1
La β-globina es necesaria para producir hemoglobina, una proteína rica en hierro que da forma a los glóbulos rojos y facilita el paso del oxígeno a través de los vasos sanguíneos. La HbS se produce cuando el gen de la hemoglobina β, que codifica la proteína β-globina, tiene un polimorfismo de nucleótido único (SNP).2 Esta mutación genética, que comprende una sustitución de aminoácidos de valina por ácido glutámico, resulta de un cambio de base de nucleótido único de GAG a GTG en el codón 6 en el cromosoma 11, conocido como la mutación rs334. La sustitución hace que la proteína β-globina se pliegue incorrectamente, produciendo hemoglobina desoxigenada y glóbulos rojos anormales con forma de hoz, una condición conocida como anemia de células falciformes (HbSS), la causa más común de anemia falciforme.1,3
Incidencia y prevalencia
Hoy en día, se estima que 25 millones de personas en todo el mundo viven con la enfermedad. Aproximadamente el 5% de la población mundial porta genes de rasgo para trastornos de la hemoglobina como la anemia falciforme.4 La enfermedad es más prevalente en las personas de ascendencia africana, ocurriendo en uno de cada 365 nacimientos de personas negras o afroamericanas.5 Alrededor del 8% de esta población tiene el rasgo de células falciformes.6
En los EE. UU., aproximadamente 3,000 bebés nacen anualmente con el trastorno, y alrededor de 100,000 estadounidenses viven con anemia falciforme.7 Las cifras son más bajas en el Reino Unido, donde alrededor de 300 bebés nacen cada año con anemia falciforme, o aproximadamente uno de cada 2,000 nacimientos, y alrededor de 12-15,000 personas viven con la enfermedad.6,8
Diagnóstico y complicaciones de la anemia falciforme
La anemia falciforme suele diagnosticarse durante el cribado neonatal o prenatal utilizando electroforesis de hemoglobina, que puede identificar diferentes tipos de hemoglobinopatías,9 incluyendo HbSS, β-talasemia de células falciformes (HbS/β0) y enfermedad de células falciformes-hemoglobina C (HbSC).10
Una crisis de células falciformes, conocida como crisis vaso-oclusiva (VOC), ocurre cuando los glóbulos rojos anormalmente formados se adhieren entre sí y crean bloqueos en los pequeños vasos sanguíneos. Los desencadenantes de estos sucesos incluyen temperaturas frías, deshidratación, ejercicio excesivo, humo de tabaco y altitudes elevadas.4 Los síntomas de la crisis de células falciformes incluyen anemia y dolor severo; sin embargo, con el tiempo se producen daños en el corazón, riñones, hígado, pulmones y bazo. Incluso sin una VOC, los marcadores de inflamación pueden incluir citoquinas inflamatorias interleucina (IL)-10, proteína inflamatoria de macrófagos IL-4 y factor de necrosis tumoral alfa, así como valores por encima de lo normal de neutrófilos, monocitos y plaquetas.1,7
Entre el 50-60% de las personas que viven con anemia falciforme desarrollan enfermedad de órganos terminales, y alrededor del 30% de los adultos progresan a insuficiencia renal crónica.11 Los pacientes tienen un riesgo aumentado de velocidad de regurgitación tricuspídea elevada, niveles elevados de péptido natriurético cerebral N-terminal pro (NT-pro-BNP), y síndrome de QT largo, que puede conducir a arritmias, asma, hemólisis (destrucción de glóbulos rojos) y síndrome torácico agudo, causando dolor, tos, fiebre y niveles bajos de oxígeno.12
Actualmente, 1 de cada 4 personas con anemia falciforme sufrirá un derrame cerebral antes de los 45 años,11 y el 11% de los enfermos de anemia falciforme, incluyendo a los niños pequeños, experimentarán un derrame cerebral antes de los 20 años. Sin embargo, se estima que hasta el 34% de las personas con anemia falciforme muestran evidencia de algún tipo de derrame cerebral (incluyendo infartos cerebrales silenciosos) antes de los 14 años. Como resultado, los proveedores de atención sanitaria utilizan el Doppler transcraneal para detectar a los pacientes de anemia falciforme de 2 años o más que tienen el mayor riesgo de derrame cerebral.9
La hipertensión pulmonar es una complicación adicional de la anemia falciforme con una incidencia del 6-10%, lo que resulta en una tasa de mortalidad del 2-5%. Los pacientes hospitalizados con anemia falciforme tienen un riesgo 50 a 100 veces mayor de embolia pulmonar en comparación con aquellos sin anemia falciforme. Las complicaciones oculares son un problema adicional: hasta el 70% de las personas con anemia falciforme experimentan oclusión de la vasculatura retiniana periférica.9
Desafortunadamente, la obtención de cobertura a menudo es inalcanzable para los pacientes con anemia falciforme. Muchas aseguradoras no pueden ofrecer cobertura de vida o enfermedad crítica debido a las múltiples complicaciones que pueden surgir, mientras que otras pueden proporcionar solo una cobertura limitada a una prima muy alta.
Esperanza de vida y mortalidad
La introducción de pruebas prenatales, cribado neonatal, antibióticos profilácticos, vacunación contra Haemophilus influenzae tipo b y Streptococcus pneumoniae, detección temprana del riesgo de derrame cerebral utilizando Doppler transcraneal, y nuevos tratamientos farmacológicos han aumentado drásticamente la esperanza de vida en las últimas décadas. La mortalidad infantil es ahora rara, con el 95% de los niños con anemia falciforme llegando a la edad de 18.12 Sin embargo, en partes de África, el 50-90% de los niños con anemia falciforme morirán antes de cumplir cinco años.6 Las estadísticas de EE. UU. muestran que en 1979, la edad media de muerte para las personas con anemia falciforme era de 28 años.13 Hoy en día, los adultos que viven con anemia falciforme tienen una esperanza de vida promedio de 54 años, alrededor de 20 años menos que la población general.12
Tratamientos
Actualmente se han aprobado varios medicamentos para tratar la anemia falciforme. Estos medicamentos tienen como objetivo reducir la frecuencia y severidad de la crisis de células falciformes, mejorar los niveles de hemoglobina y disminuir la necesidad de transfusiones de sangre.11
En 1998, la hidroxiurea (HU) se convirtió en el primer medicamento aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) para adultos con anemia falciforme. La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) aprobó posteriormente la hidroxiurea en 2007 bajo el nombre de Siklos.3,14 El medicamento promueve la inducción de hemoglobina fetal (HbF), normalmente sólo producida en la vida fetal y temprana, después de lo cual un gen de globina adulto se encarga de la función de la hemoglobina. Las investigaciones estiman que un nivel de HbF tan pequeño como el 20% es suficiente para aliviar los síntomas de la anemia falciforme. La hidroxiurea también ayuda a reducir el recuento de neutrófilos, la adhesión de leucocitos y los marcadores proinflamatorios.1
La L-glutamina (Endari), aprobada en 2017 por la FDA, aún no está autorizada por la EMA. Dado que las células falciformes absorben L-glutamina en mayor medida que las células rojas normales, la suplementación con L-glutamina puede ayudar a mejorar la captación de glutamina en las células falciformes, lo que a su vez ayuda a combatir el estrés oxidativo. Un estudio de Fase 3 mostró que los días acumulativos promedio en el hospital disminuyeron en un 41%, la frecuencia de VOC disminuyó en un 25%, y la incidencia de síndrome torácico agudo disminuyó en más del 50% para los participantes que recibieron L-glutamina.1
Posteriormente, la FDA y la EMA aprobaron crizanlizumab (Adakveo). El medicamento es un anticuerpo monoclonal administrado por infusión intravenosa para bloquear la P-selectina, responsable de la adhesión de las células falciformes que causan VOC.7 Voxelotor (Oxbryta), autorizado por la FDA en noviembre de 2019 y por la EMA en febrero de 2022, disminuye las VOC reduciendo la probabilidad de que las células falciformes se unan entre sí, aumentando así el suministro de oxígeno.15,16
Terapia curativa
Hasta hace poco, un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas era la única forma de curar la anemia falciforme. Las células madre trasplantadas maduran posteriormente para convertirse en glóbulos rojos. El procedimiento se realiza típicamente solo en pacientes con anemia falciforme que son menores de 18 años, tienen antecedentes de derrame cerebral, múltiples episodios de síndrome torácico agudo o VOC recurrentes. Sin embargo, solo alrededor del 25% de los hermanos del paciente serán compatibles con el antígeno leucocitario humano (HLA), para el cual el trasplante cura con éxito la anemia falciforme en alrededor del 85% de los casos.15 La supervivencia es del 100% al año y del 81% a los 5 años.6 Para los pacientes que reciben trasplantes de donantes no hermanos, la supervivencia global a 1 y 2 años es significativamente menor, del 86% y 79% respectivamente.7 La quimioterapia tóxica del proceso de trasplante puede llevar a una mortalidad temprana, y el trasplante también conlleva un riesgo de rechazo del injerto, malignidades secundarias e infertilidad.15
La nueva terapia génica, actualmente solo disponible a través de ensayos clínicos, está curando a muchos participantes de la anemia falciforme.
Existen cuatro tipos de terapia génica utilizadas para tratar la anemia falciforme:
- Adición de genes: Se entrega un gen globina no falciforme a las células madre usando un vector viral, pero el gen original HbS permanece sin alterar.
- Edición de genes: Esta terapia se dirige al gen BCL11A, un represor importante del gen γ-globina que produce HbF. Una enzima corta el ADN e induce roturas de doble cadena. Las inserciones y eliminaciones resultantes reinician la capacidad del cuerpo para producir HbF y suprimen la producción de HbS.
- Silenciamiento de genes: Un vector viral entrega oligonucleótidos antisentido (ASOs), dirigidos al ácido ribonucleico mensajero (ARNm) para prevenir la producción de ciertas proteínas al silenciar el gen BCL11A, aumentando así la producción de HbF y suprimiendo la producción de HbS.
- Corrección de genes: Un ARN guía identifica la mutación para cortar e inserta una secuencia de ADN correctamente para detener la producción de HbS y activar la producción de HbF simultáneamente. Este método combina las técnicas de edición y adición de genes.
¿Cómo funcionan la adición y edición de genes?
Para agregar nuevo material genético, primero se recolectan células madre de la médula ósea del paciente o mediante una muestra de sangre utilizando un medicamento llamado plerixafor, que libera las células madre de la médula ósea en el torrente sanguíneo. Una vez que se liberan las células madre, el procedimiento utiliza un vector viral inofensivo para insertar los nuevos genes en las células madre. Luego, el paciente recibe quimioterapia para preparar la médula ósea para la implantación de las nuevas células madre, las cuales se suministran al torrente sanguíneo del paciente a través de una transfusión de sangre.
Aunque los ensayos clínicos han mostrado un éxito significativo hasta la fecha, persiste la preocupación de que la introducción de mutaciones genéticas podría potencialmente interrumpir otros genes y causar cáncer en la vida futura. Un producto de interés es LentiGlobin. En ensayos clínicos, se ha encontrado que un tratamiento único aumenta constantemente los glóbulos rojos normales, reduciendo así las VOC en personas con anemia falciforme.2
La edición de genes está diseñada para apagar el gen globina adulto mutado y encender HbF, o para introducir un gen nuevo o modificado utilizando un vector viral para entregar la técnica de edición de genes conocida como repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente interespaciadas (CRISPR)/ proteína 9 asociada a CRISPR (Cas9). La enzima Cas9 corta a través del ADN de doble cadena, produciendo inserciones o eliminaciones que interrumpen la secuencia existente.3 Se estima que la terapia génica podría costar entre $500,000 y $700,000 por persona, lo cual los aseguradores podrían dudar en cubrir.15 Sin embargo, el costo estimado es significativamente menor que el gasto de por vida para tratar a una persona con anemia falciforme, que se acerca a los $2.7 millones.17
Conclusión
La introducción de la detección neonatal, las vacunas de profilaxis, los antibióticos y los nuevos tratamientos farmacológicos ha mejorado drásticamente la supervivencia en los pacientes con anemia falciforme. Estas terapias están ayudando a prevenir el daño a los órganos y la mortalidad temprana, particularmente en niños. A pesar de las terapias prometedoras, la mortalidad general de los pacientes con anemia falciforme sigue siendo 20 años menor que la de alguien sin la enfermedad. Se espera que las revolucionarias terapias génicas que ahora están en ensayos clínicos puedan curar a más pacientes con anemia falciforme. Las mejoras resultantes en las tasas de morbilidad y mortalidad podrían permitir a los aseguradores ofrecer cobertura de manera más amplia y en términos más favorables para las personas que viven con anemia falciforme.
