La última década ha visto un creciente interés y esfuerzos de investigación en los impulsores y mecanismos del envejecimiento. El incentivo para este entusiasmo es mucho más que un ejercicio académico. Si estos impulsores y mecanismos se pueden elucidar, entonces tal vez también se puedan aprovechar para prevenir, ralentizar o incluso revertir los procesos de envejecimiento.
Aunque actualmente no hay intervenciones terapéuticas apreciables para el envejecimiento (al menos para los humanos), hay una gran esperanza de que eventualmente las expectativas de vida y posiblemente las vidas humanas puedan extenderse mediante la implementación a nivel de población de avances materiales en las terapias contra el envejecimiento.
Si bien ciertamente son de gran interés para la sociedad, estos avances, si se realizan, podrían afectar las suposiciones actuariales fundamentales de morbilidad y mortalidad de los aseguradores y los modelos de negocio en general.
Este artículo revisará las controversias y desarrollos recientes en la investigación sobre el envejecimiento y actualizará lo que se espera en los próximos años.
Introducción
A nivel mundial, las personas están viviendo más tiempo. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), cada país del mundo ha experimentado un crecimiento tanto en el número como en el tamaño del grupo de ancianos en sus poblaciones. Para 2030, la OMS estima que una de cada seis personas en el mundo tendrá 60 años o más, esto quiere decir que las personas de la tercera edad aumentarán mil millones (a partir de 2020) a 1.4 mil millones. Se estima que para 2050, la población mundial de personas de 60 años o más se duplicará casi a 2.1 mil millones.[1]
A pesar de las recientes reducciones en la esperanza de vida debido al COVID-19, gran parte del aumento observado en la esperanza de vida durante el siglo XX se atribuyó a mejoras en la salud pública, la sanidad y la nutrición, así como a la reducción de las muertes debido a medidas preventivas más efectivas y tratamientos para enfermedades transmisibles. Además, los avances médicos y la prevención primaria y secundaria de enfermedades no transmisibles (como la enfermedad de las arterias coronarias) han contribuido significativamente a las tendencias de mejora de la mortalidad. [2, 3]
¿Qué se necesitará para garantizar que las tasas de mortalidad a largo plazo continúen mejorando? ¿Es “lo que nos trajo hasta aquí, nos llevará hasta allá” una estrategia viable? Si bien seguirá siendo importante continuar estudiando los factores sociales, económicos y médicos que afectan la esperanza de vida, ahora también es imperativo profundizar en los mecanismos biológicos fundamentales y los impulsores del envejecimiento. A través de una mayor comprensión e investigación en esta área de la ciencia, se pueden lograr aumentos materiales en las expectativas de vida saludable, la longitud de una vida vivida sin enfermedades o discapacidades significativas, y las expectativas de vida, el tiempo total entre el nacimiento y la muerte.
Definiendo el envejecimiento
Muchos han intentado definir el envejecimiento, y la mayoría de las definiciones tienen un lenguaje similar y común. La OMS, por ejemplo, define el envejecimiento de la siguiente manera:
“A nivel biológico, el envejecimiento resulta del impacto de la acumulación de una amplia variedad de daños moleculares y celulares a lo largo del tiempo. Esto conduce a una disminución gradual de la capacidad física y mental, un creciente riesgo de enfermedad y, finalmente, la muerte. Estos cambios no son lineales ni consistentes, y están asociados de manera laxa con la edad de una persona en años. La diversidad que se ve en la vejez no es aleatoria.”[1]
El renombrado investigador de nutrición y envejecimiento, el Dr. Luigi Fontana, ha definido el envejecimiento de manera similar:
“El envejecimiento es un proceso biológico fascinante pero complejo y dinámico. Se caracteriza por un deterioro funcional y estructural progresivo de múltiples células, tejidos y sistemas de órganos.”[4]
Ambas definiciones son descriptivas por naturaleza, pero no proporcionan detalles específicos sobre los mecanismos subyacentes per se ni explican por qué ocurren los procesos de envejecimiento (o deben ocurrir). La definición de la OMS es particularmente interesante, ya que afirma que el envejecimiento no es un proceso lineal y está asociado solo de manera laxa con la edad cronológica. La no aleatoriedad de la diversidad de la expresión del envejecimiento que se ve en edades avanzadas indica que múltiples factores, tanto potencialmente modificables como no modificables, están impulsando las variaciones en el envejecimiento. Sin embargo, el envejecimiento final e inequívocamente resulta en la muerte.
¿Es el envejecimiento una enfermedad?
Históricamente, el envejecimiento ha sido considerado un proceso “natural”, uno que es inmutable e inevitable y por lo tanto técnicamente no cumple con los criterios de una enfermedad. Por otro lado, el envejecimiento ha sido y es un factor de riesgo y contribuyente bien reconocido a enfermedades específicas relacionadas con la edad. Incluso la definición misma de enfermedad ha sido debatida en el contexto filosófico. En estos términos, “enfermedad” se ha definido como un estado que ha sido descrito y evaluado médicamente como “algo malo de tener”. Un artículo reciente que examina si el envejecimiento es una enfermedad señaló: “Desde la perspectiva pragmática, se puede ver que la noción de envejecimiento está pasando por un cambio conceptual, y el envejecimiento hoy puede entenderse como un proceso no radicalmente diferente de cualquier otra condición que usualmente se considera una enfermedad.”[5]
Hay fuertes evidencias de que al centrar la investigación en las vías del envejecimiento (y considerar esas vías procesos patológicos), se podrían abordar simultáneamente múltiples enfermedades aparentemente no relacionadas. Según un editorial reciente de Lancet, “si se puede considerar que el envejecimiento es un proceso patológico, entonces permite a los investigadores observar los mecanismos patofisiológicos del propio envejecimiento con el objetivo de encontrar mecanismos de acción dirigibles que ralenticen la tasa de envejecimiento”. Este enfoque también podría resultar en la mejora tanto de las expectativas de vida saludable, así como en las de vida.[6]
No obstante, categorizar el envejecimiento como una enfermedad per se sigue siendo controvertido. Como se señaló anteriormente, algunos argumentan que el envejecimiento es un proceso normal y natural experimentado por todos, mientras que las enfermedades solo afectan a una parte de la población. Además, los procesos de envejecimiento no siempre están directamente relacionados con la edad cronológica y son heterogéneos. Caracterizar el envejecimiento como una enfermedad per se corre el riesgo de empeorar la discriminación relacionada con la edad que ya existe.[6]
La más reciente Clasificación Internacional de Enfermedades de la OMS (CIE-11), publicada en enero de 2022, propuso agregar el término “vejez” bajo la categoría de diagnóstico MG2A (la de síntomas, signos o hallazgos clínicos no clasificados en otra parte). Además, se incluyó inicialmente un código de extensión en la sección de causalidad de la categoría, que definía “relacionado con el envejecimiento” como “causado por procesos patológicos que llevan persistentemente a la pérdida de adaptación y progreso de un organismo en edades avanzadas”. Sin embargo, esta acción fue recibida con mucha oposición por parte de los médicos que afirmaron que “referirse a las personas por una edad cronológica indefinida conllevaba desafíos muy serios en el mundo real para ser utilizada de manera inapropiada y errónea”. Después de una consulta formal con y comentarios a la OMS, el término “vejez” fue retractado y reemplazado por “disminución asociada con el envejecimiento de la capacidad intrínseca” y en el código de extensión, “patológico” fue cambiado a “biológico”. Así, aunque el problema de la CIE-11 está resuelto por el momento, persiste el debate.[7]
Desde el punto de vista económico, puede haber valor en tratar el envejecimiento como una enfermedad. Un análisis demostró que centrarse en el envejecimiento puede ofrecer mayores beneficios económicos en los EE. UU. que erradicar enfermedades específicas y mostró que ralentizar el envejecimiento lo suficiente para lograr un año de aumento en la esperanza de vida podría tener un valor económico general de $38 billones. Los autores señalaron que los costos de cualquier tratamiento que se dirija al envejecimiento deben ser bajos y tener acceso generalizado a la población para realizar el valor completo de las ganancias sociales.[8]
Principales rasgos del envejecimiento
Se ha realizado un esfuerzo y se ha hecho un progreso considerable para comprender los mecanismos subyacentes del envejecimiento. En 2013, López-Otín et al. identificaron nueve “rasgos del envejecimiento”, que son cambios biológicos que contribuyen al envejecimiento. Estos incluyen: pérdida de proteostasis, alteración de la comunicación entre células, agotamiento de las células madre, alteraciones genómicas, telómeros cortos, daño mitocondrial, senescencia celular, inflamación crónica y estrés oxidativo. Si bien estos rasgos se han mantenido como una base sólida para la investigación del envejecimiento, también se han identificado y propuesto otros rasgos desde 2013.[9]
Las características del envejecimiento se han descrito como que deben cumplir tres criterios:
- Manifestación(es) asociada(s) a la edad
- Aceleración del envejecimiento al acentuarlas experimentalmente
- Oportunidad de desacelerar, detener o revertir el envejecimiento mediante intervenciones terapéuticas
Carlos Lopez-Otin et al. recientemente publicaron una extensa revisión de la literatura sobre las características del envejecimiento, que actualiza una revisión similar realizada una década antes.[9] Los autores han identificado 12 características específicas del envejecimiento, algunas de las cuales están interconectadas, y se han centrado en los procesos moleculares, celulares y sistémicos que dan cuenta mecanicista de sus manifestaciones. Esto respalda la hipótesis de que el envejecimiento es un proceso complejo y debe ser considerado en su conjunto. También notaron que las 12 características del envejecimiento pueden clasificarse en tres categorías: primarias, antagónicas e integradoras. Mientras que la investigación previa validó la evidencia de la efectividad de las intervenciones antienvejecimiento en organismos modelo no mamíferos, los hallazgos más recientes comienzan a corroborar su efectividad para los mamíferos, aumentando su relevancia para los humanos.
Tabla 1: Características del envejecimiento
| Primarias – reflejan daño afectando el genoma, los telómeros, el epigenoma, el proteoma y los orgánulos | |
| Característica | Descripción |
| Inestabilidad genómica | Integridad del genoma constantemente amenazada y dañada por estresores endógenos y exógenos |
| Acortamiento de los telómeros | Daño al ADN que ocurre en los extremos de los cromosomas (telómeros) después de múltiples divisiones celulares |
| Alteraciones epigenéticas | Los cambios epigenéticos incluyen patrones de metilación del ADN, modificación anormal de las histonas, remodelación de la cromatina y función desregulada de los ARN no codificantes |
| Pérdida de la proteostasis | Proteostasis deteriorada que lleva a la acumulación de proteínas mal plegadas, oxidadas o glucosiladas, a menudo formando agregados |
| Macroautofagia inhabilitada | La secuestración y digestión deteriorada del material citoplasmático |
| Antagónicas – reflejan respuestas a factores primarios | |
| Característica | Descripción |
| Desregulación del sentido de los nutrientes | Disfunción de los mecanismos en las capacidades innatas de detección de nutrientes evolutivos |
| Disfunción mitocondrial | Las mitocondrias son las “centrales energéticas” de la célula y pueden desencadenar inflamación. Deterioro funcional debido a mutaciones del ADN mitocondrial, proteostasis deficiente, reducción de la renovación del orgánulo |
| Senescencia celular | Caracterizada por un arresto proliferativo estable en el ciclo celular resultante de múltiples mecanismos |
| Integradoras – reflejan fallos en la compensación de procesos primarios y antagónicos | |
| Característica | Descripción |
| Agotamiento de las células madre | Causa reducción de la renovación tisular en estado estacionario y con lesiones |
| Alteración de la comunicación intercelular | Causa aumento de “ruido” en el sistema y compromete la regulación homeostática y hormética (respuesta en fases al estrés) |
| Inflamación crónica | Inflamación asociada al envejecimiento – “inflamaging” |
| Disbiosis | El microbioma intestinal disfuncional impacta negativamente en el mantenimiento general de la salud |
La identificación de las características del envejecimiento permite una comprensión básica de sus impulsores y mecanismos y está formando una base para la investigación en terapias antienvejecimiento. Aunque cada característica puede ser dirigida, produciendo posibles beneficios tangibles tanto para la salud como para la vida, será importante desarrollar estrategias racionales para intervenir en el envejecimiento humano.[9]
Es notable que el envejecimiento como objetivo terapéutico no es reconocido por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU., por lo tanto, los medicamentos destinados a tratar el envejecimiento deben apuntar a una enfermedad específica que a menudo resulta del proceso de envejecimiento para demostrar eficacia y obtener aprobación.[10]
Conclusión
La comprensión de los procesos (pato)fisiológicos que comprenden el envejecimiento en los humanos ha experimentado muchos avances significativos en la última década. No solo se están elucidando las características fundamentales del envejecimiento, sino que también se está haciendo un gran esfuerzo para desarrollar terapias que puedan desacelerar, detener o revertir el proceso de envejecimiento. Las aseguradoras se beneficiarían de seguir de cerca estos desarrollos y considerar su posible impacto en las suposiciones y proyecciones actuariales de morbilidad y mortalidad tanto para el modelado de negocios en vigor como para el nuevo negocio.
