¿Es posible que un simple análisis de sangre prediga e incluso prevenga la leucemia, el linfoma, el mieloma u otros cánceres relacionados?
Es una pregunta de gran interés para aseguradoras, médicos y pacientes por igual, y con razón. Los cánceres de sangre representan el 10% de todos los cánceres diagnosticados y, aunque algunos son raros, muchas de las 100 variedades diferentes se encuentran entre los diagnósticos más costosos y mortales. También están entre los más difíciles de adjudicar para los evaluadores de reclamaciones.
Debido a la necesidad de tratar a los pacientes con medicamentos contra el cáncer cada vez más costosos, muchos de los millones de personas que viven con cáncer de sangre, o están en remisión, enfrentan costos de tratamiento más altos, y esos gastos a menudo no vuelven a los niveles anteriores al cáncer, según un estudio de Milliman encargado por la Sociedad de Leucemia y Linfoma (LLS).
Pero los avances médicos ofrecen razones para el optimismo. El Dr. Dan Zimmerman de RGA se sentó con el Dr. Grant Challen, Profesor Asociado del Departamento de Medicina, División de Oncología y Biología de Células Madre en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis, para discutir su investigación. Reciente beneficiario de fondos de The Longer Life Foundation, el Dr. Challen dirige un laboratorio que estudia formas de identificar genes que pueden ser objetivo para diagnosticar cánceres de sangre temprano, o incluso reconocer el riesgo antes de que se desarrollen. RGA habló con el Dr. Challen sobre por qué los cánceres de sangre pueden ser tan difíciles de tratar y qué busca lograr su novedosa investigación.
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Dr. Zimmerman: Para entender estrategias para prevenir enfermedades, primero necesitamos entender las causas. ¿Qué deberían entender las personas sobre cómo se desarrollan los cánceres de sangre?
R. Los cánceres de sangre son causados por mutaciones genéticas que ocurren principalmente como consecuencia del envejecimiento. Para repoblar nuestra sangre y dividir y replicar las células sanguíneas, las células madre de la médula ósea deben copiar todo el genoma y todos los nucleótidos de la secuencia de ADN. En general, esta maquinaria celular hace un trabajo realmente fantástico, pero con el tiempo, en cada división celular ocurren uno o dos errores en los más de 300 mil millones de nucleótidos de ADN en un genoma.
Este proceso se asemeja a hacer una fotocopia. Cada vez que haces una copia, hay variaciones sutiles con respecto al original. Para la mayoría de nosotros, estas mutaciones serán inconsecuentes. Ocurren en áreas del genoma que no importan o en genes que no son importantes para el funcionamiento de esas células. Muy raramente, esos errores ocurren en genes que son críticos para el funcionamiento de las células madre de la sangre. Cuando el error ocurre en genes que causan cáncer, lleva a que la célula tenga lo que llamamos una ventaja competitiva sobre sus células contrapartes normales en la médula ósea, lo que causa que crezca exponencialmente y comience a superar a la médula ósea. Esta primera etapa del cáncer de sangre se llama hematopoyesis clonal.
La hematopoyesis clonal es una función de la edad porque cada vez que esa célula madre se divide, aumenta la probabilidad de obtener una mutación en un gen particularmente importante que causa cáncer. A medida que envejecemos, todos desarrollaremos algún nivel de hematopoyesis clonal con mutaciones en genes que causan cáncer. La buena noticia es que para el 99.9% de nosotros, no importará. Estamos tratando de entender qué hace que esa pequeña fracción de la población que sí desarrolla cáncer de sangre sea diferente del resto de nosotros que viviremos vidas normales y saludables hasta la vejez.
Dr. Zimmerman: ¿Qué papel juegan el entorno o los antecedentes familiares de cáncer en contraer cánceres de sangre?
R. Solo dos tipos de cáncer han demostrado ser resultado de factores externos: fumar, que causa cáncer de pulmón, y la exposición al sol, particularmente los rayos ultravioleta, que causa melanoma.
Podemos heredar algunas formas de cáncer por predisposición familiar. Pero para la gran mayoría de los cánceres de sangre, diría que en más del 95% de los casos, contraer estas enfermedades es solo mala suerte. Realmente no hay nada que un individuo pueda hacer para evitarlo.
Dr. Zimmerman: Hable sobre su investigación para detener la progresión de las enfermedades de la sangre.
R. Nuestro objetivo es identificar exactamente cómo las mutaciones específicas que ocurren en genes importantes de nuestra sangre cambian las propiedades fundamentales de las células madre. Estos cambios llevan a que las células mutadas puedan superar a las células normales y establezcan lo que llamamos dominancia clonal, o hematopoyesis clonal.
Si podemos profundizar y entender la maquinaria molecular y encontrar vías que las células mutantes utilizan para obtener esta ventaja de crecimiento, podemos desarrollar estrategias terapéuticas efectivas para atacar estas células madre. Lo veo como un tipo de herbicida molecular, donde eliminamos las células que causan cáncer de la médula ósea del paciente, dejando intactas las células normales.
Realmente vemos esto como un mecanismo para la prevención del cáncer de sangre, porque una vez que el paciente desarrolla finalmente leucemia mieloide aguda u otras formas de cáncer de sangre, ese paciente se vuelve realmente difícil de tratar. La sangre es un órgano móvil. No podemos eliminarla como se puede hacer con un cáncer sólido, y también evoluciona muy rápidamente en respuesta a diferentes quimioterapias en términos de desarrollar resistencia.
Dr. Zimmerman: ¿Es esto un tratamiento o una cura y qué tan costoso es este enfoque?
R. En lugar de intentar desarrollar curas para la leucemia completamente transformada y madura, queremos evitar que llegues a la etapa madura en primer lugar. Los sistemas sanguíneos son ideales para esto porque podemos tomar muestras de sangre a lo largo del tiempo, de manera no invasiva. Es un procedimiento bastante sencillo; y la tecnología de secuenciación está haciendo esto más rentable.
Sabemos que realmente solo hay unos 50 genes y mutaciones importantes que son responsables de la iniciación de la leucemia en las personas, por lo que el costo de hacer esto en términos de secuenciación del genoma está volviéndose más accesible.
Dr. Zimmerman: ¿Tiene su laboratorio una experiencia única en este campo de investigación?
R. Sí, nuestro laboratorio ha identificado un gen particular que parece importante para la función de las células madre llamado DNMT3a. Las mutaciones ocurren aquí en aproximadamente el 20% de los casos de LMA. Básicamente, esta es una enzima que regula el epigenoma y le dice a tu ADN qué genes expresar.
Descubrimos que este gen era particularmente importante para la función de las células madre sanguíneas. Al mismo tiempo que se publicaban estos estudios basados en nuestro laboratorio, estudios de secuenciación en la Universidad de Washington identificaron este gen como uno de los más recurrentemente mutados en adultos con leucemia mieloide aguda. Gracias al apoyo de The Longer Life Foundation, ahora estamos buscando formas de eliminar específicamente estas células madre con mutaciones en DNMT3a de la médula ósea de las personas.
Dr. Zimmerman: ¿Prevé un día en que, tal vez cuando cumplamos 65 años y como parte de nuestros chequeos regulares, podamos hacernos una prueba que pueda detectarnos estas anomalías y, si estamos en riesgo, podamos recibir terapias preventivas?
R. Eso es exactamente lo que estamos tratando de hacer con esta investigación. Nuestro objetivo es desarrollar estas tecnologías hasta el punto en que sepamos qué genes son importantes. Luego, podemos reducir el tamaño de la muestra a uno que sea rentable para realizar la secuenciación del genoma. Eso permitiría a los médicos tomar un par de gotas de sangre durante una visita anual regular y analizar esa muestra en un chip que pueda detectar todas las mutaciones importantes que causan cáncer de sangre. Año tras año, el médico podría monitorear los niveles y estar alerta al punto en que el paciente esté en riesgo. Ese paciente podría recibir tratamientos preventivos.
Dr. Zimmerman: ¿Cuándo ve esto disponible para los médicos?
R. Como mencioné, todos estamos adquiriendo mutaciones que causan cáncer en nuestra médula ósea a medida que envejecemos, pero la gran mayoría de las personas estarán bien. Es en la fracción muy rara de individuos que progresan de mutaciones a leucemia. Entonces, dos desarrollos clave son críticos para hacer que las terapias preventivas sean una realidad. Primero, necesitamos desarrollar una mayor comprensión de los genes específicos en las variantes particulares que están involucradas en el desarrollo del cáncer de sangre, y segundo, necesitamos entender los factores ambientales y los antecedentes familiares que podrían separar a un individuo del 99.9% de nosotros donde las mutaciones no importan.
Estos estudios están ocurriendo ahora. Estamos analizando retrospectivamente cohortes epidemiológicas en pacientes cuyas muestras han sido almacenadas durante varios años, incluso décadas. Estamos determinando cuáles de esos pacientes desarrollaron cáncer de sangre. Luego, podemos retroceder y analizar qué pudo haber sucedido en cada paciente con cáncer que resultó en que esa persona desarrollara leucemia, por ejemplo. Podemos usar esa información para responder preguntas sobre qué pacientes dentro de la población general pueden tener más riesgo de desarrollar cánceres de sangre.
Varios investigadores están buscando respuestas a estas preguntas. Los países escandinavos han hecho un gran trabajo catalogando grandes cohortes de individuos a los que siguen a lo largo del tiempo. Grandes bases de datos que ofrecen información sobre pacientes están apareciendo ahora, como el UK Biobank. Siento que en los próximos cinco a diez años, esta parte de nuestra base de conocimientos estará más completa. Habremos encuestado a suficientes personas en todo el mundo en la población general para decir con un alto grado de precisión que esta persona tendrá, digamos, un 90% de probabilidad de desarrollar leucemia en los próximos cinco años basado en su historia mutacional.
¿Qué deberíamos hacer para abordar el riesgo? Ahí es realmente donde los estudios basados en laboratorio nos ayudan porque usamos las herramientas moleculares desarrolladas en el laboratorio para entender cómo estas mutaciones cambian las propiedades fundamentales de las células madre y nos llevan a una forma en que podamos atacarlas.
En nuestro laboratorio, usamos una combinación de líneas celulares de ratones que hemos diseñado genéticamente para llevar las mutaciones humanas y muestras primarias de pacientes humanos para realizar muchas pruebas de detección y diagnósticos diferentes. Podemos usar estas para realizar múltiples pruebas de detección y diagnósticos diferentes para tratar de averiguar qué sensibilidades podrían tener estas mutaciones para las células que no también llevan las células normales en nuestra médula ósea. El objetivo es identificar terapias no citotóxicas que podamos usar para tratar a las personas eliminando sus células madre mutantes y reduciendo su riesgo de por vida de desarrollar leucemia.
Dr. Zimmerman: Esto es algo a tener en cuenta para los aseguradores.
R. Esto nunca será un beneficio absoluto de todo o nada. Nunca podremos decir absolutamente que sus probabilidades han pasado del 90% al 0% porque todo es probabilidad. Todo son estadísticas. Solo estamos tratando de inclinar la balanza a favor del paciente desarrollando lo que llamo intervención de precisión.
