Resumen
¿Qué es la revolución de la ciencia de las proteínas? Los investigadores ahora tienen acceso a nuevas herramientas de inteligencia artificial que les permiten entender y manipular la estructura y función de las proteínas de manera mucho más eficiente.
¿Por qué es importante? Las proteínas son objetivos importantes para los medicamentos y también pueden usarse como componentes de tecnologías médicas.
¿Cómo afecta esto a las suposiciones de mortalidad? De manera aislada, esto representa un avance en la ciencia básica, y cualquier impacto se verá a mediano o largo plazo. Asignar mejoras futuras específicamente a avances en la ciencia de las proteínas es cuestionable, pero esto representa una nueva fuente de la cual podrían surgir mejoras futuras, en un momento en que las fuentes históricas parecen estar fallando en algunos países.
Introducción
Las proteínas son fundamentales para las funciones biológicas, por lo que no es sorprendente que muchas enfermedades tengan su origen en su mal comportamiento, y que muchos medicamentos y terapias apunten a las proteínas a nivel bioquímico. Con los avances en la inteligencia artificial, especialmente los observados en modelos de lenguaje y herramientas de generación de imágenes, la capacidad de entender, modificar y diseñar proteínas está mejorando rápidamente. La revista científica Nature destacó las mejoras en la capacidad de diseñar y manipular proteínas como uno de sus siete avances a seguir en 2024, pero hasta donde sabemos, el tema sigue siendo relativamente inexplorado en los círculos actuariales. Este artículo considera las posibles implicaciones de estos avances para la salud y la mortalidad humanas.
Antecedentes
¿Qué es una proteína?
Las proteínas son moléculas grandes que desempeñan roles diversos y vitales en nuestros cuerpos. Están formadas por cadenas de unidades básicas llamadas aminoácidos, de los cuales existen 20 variedades distintas. Dado que estas cadenas pueden contener cientos de aminoácidos, el número de proteínas distintas posibles es casi incontable. Para ilustrar esto, considera una cadena de solo ocho aminoácidos (una proteína tan corta sería más precisamente descrita como un péptido) y calcula el número de posibles combinaciones únicas de aminoácidos. El resultado: 20^8 combinaciones, o más de 25 mil millones, tres veces la población de la Tierra.
Lo que hace que cada aminoácido sea único es el grupo químico unido a él, conocido como la cadena lateral. La naturaleza de estos grupos químicos, y su orden, da lugar a la miríada de funcionalidades observadas en las proteínas.
Plegamiento de proteínas
Las proteínas no son simplemente largas cadenas amorfas de aminoácidos; adoptan formas tridimensionales específicas. La transición desde una cadena lineal de aminoácidos a una forma estructurada se llama plegamiento de proteínas. La forma que toma una proteína está determinada en gran medida por su secuencia de aminoácidos. Aunque teóricamente una proteína podría plegarse de innumerables maneras, es sorprendente que las proteínas con la misma secuencia se plieguen consistentemente en una forma específica. Sin embargo, el plegamiento incorrecto puede y ocurre, y como veremos, tales errores pueden afectar nuestra salud.
La forma o estructura de una proteína es central para su función en el cuerpo:
- Reacciones químicas: Algunas proteínas (enzimas) tienen formas que permiten que ocurran ciertas reacciones químicas, mientras que previenen otras. Logran esto posicionando aminoácidos específicos cerca uno del otro.
- Transporte: Proteínas como la hemoglobina transportan moléculas, en este caso oxígeno, a partes del cuerpo donde son necesarias.
- Comunicación: Algunas proteínas se sitúan a través de barreras celulares y ayudan a pasar señales o sustancias entre el interior y el exterior de las células.
- Defensa: Los anticuerpos son proteínas que reconocen y neutralizan invasores extraños como bacterias y virus. Su estructura les permite unirse y, a menudo, neutralizar al patógeno invasor.
Las proteínas cumplen muchas más funciones, como soporte, movimiento, regulación y almacenamiento. Los innumerables roles desempeñados por las proteínas están intrincadamente vinculados a su estructura y secuencia de aminoácidos.
ADN, genes y proteínas
Las proteínas son codificadas por el ADN. Segmentos del ADN llamados genes codifican la secuencia de aminoácidos que conforman una proteína, y mecanismos celulares complejos llamados transcripción y traducción convierten el gen en su proteína correspondiente. Esta conexión entre el ADN y las proteínas tiene importantes implicaciones para las enfermedades; las variaciones en los genes potencialmente pueden dar lugar a proteínas defectuosas, lo que a su vez puede provocar enfermedades. Algunas de estas variaciones son heredadas, mientras que otras pueden surgir de factores externos como fumar o la exposición a la luz ultravioleta.
Proteínas y la salud humana
Las proteínas son esenciales para nuestra salud, pero cuando no funcionan como se espera, pueden desarrollarse problemas médicos. Un ejemplo notable es la fibrosis quística, causada por una mutación en la proteína CFTR. Esta mutación interrumpe la función de la proteína en la regulación de iones, lo que resulta en la formación de moco espeso en los pulmones y complicaciones en otros órganos. Las mutaciones en proteínas como p53 están asociadas con un mayor riesgo de cáncer, y el plegamiento incorrecto de proteínas puede dar lugar a placas de proteínas como las que se encuentran en los cerebros de pacientes con Alzheimer.
Muchas estrategias terapéuticas apuntan a las proteínas para modular los resultados de salud, incluso si la proteína en sí misma no es el problema subyacente. Por ejemplo, las estatinas funcionan reduciendo la cantidad de colesterol producida por una enzima en el hígado. La enzima en sí no es problemática, pero su inhibición es beneficiosa para algunos pacientes porque reduce el colesterol. Además, las proteínas mismas pueden ser terapéuticas. La insulina es el ejemplo clásico de esto, y los avances recientes incluyen inmunoterapias que utilizan anticuerpos para atacar las células cancerosas.
La pandemia de COVID-19 puso de manifiesto la relevancia de las proteínas para la salud humana. Las vacunas dirigidas a la proteína de pico del SARS-CoV-2 han sido cruciales en el control de la enfermedad. La aparición de vacunas de ARNm, que se traducen en proteínas en las células humanas para provocar una respuesta inmunitaria, marca un avance significativo.
La pandemia de COVID-19 ha puesto de relieve la relevancia de las proteínas para la salud humana de manera destacada. Las vacunas dirigidas a la proteína de espiga del SARS-CoV-2 han sido fundamentales en el control de la enfermedad. La aparición de vacunas de ARNm, que se traducen en proteínas en las células humanas para provocar una respuesta inmunitaria, marca un avance significativo.
Finalmente, las proteínas pueden funcionar como componentes de herramientas de diagnóstico, como las pruebas de flujo lateral utilizadas para detectar infecciones durante la pandemia. En este ejemplo, los anticuerpos marcados se unen a los componentes del virus presentes en una muestra. Otro conjunto de anticuerpos inmovilizados se une a los componentes del virus más adelante en la tira, haciendo que los anticuerpos marcados se concentren en esta región y formen una línea visible en la prueba.
La revolución en la ciencia de las proteínas
Antecedentes
La investigación en proteínas está bien establecida. Elucidar las secuencias de proteínas es sencillo, ahora que la tecnología de secuenciación de genes está madura, y las técnicas experimentales como la cristalografía de rayos X y la espectroscopía de resonancia magnética nuclear han permitido a los investigadores resolver las estructuras tridimensionales de las proteínas. Sin embargo, la caracterización estructural lleva tiempo. Incluso con el advenimiento de la robótica y haces de rayos X cada vez más sofisticados, puede llevar muchos meses establecer una nueva estructura proteica. Naturalmente, los investigadores están interesados en desarrollar herramientas y modelos que puedan predecir estructuras proteicas, y una competencia llamada CASP (evaluación crítica de la predicción de estructuras) se realiza cada dos años para evaluar la calidad de las predicciones.
AlphaFold
Los primeros indicios de la revolución en la ciencia de las proteínas se produjeron en CASP 13 en 2018, cuando la entrada de AlphaFold de Google DeepMind mejoró sustancialmente los intentos anteriores de predecir la estructura de proteínas, incluso para aquellas proteínas para las cuales no existen estructuras similares conocidas. En CASP 14, AlphaFold 2 realizó nuevas mejoras sustanciales, hasta el punto de que algunos consideraron que la predicción estaba a la par con los métodos experimentales. AlphaFold utiliza técnicas de aprendizaje profundo para hacer predicciones de estructuras e incorpora información de estructuras de proteínas conocidas, así como de secuencias de proteínas similares a la secuencia objetivo. El código fuente de AlphaFold se lanzó como código abierto, lo que permitió a la comunidad de diseño de proteínas aprovechar la herramienta en su propio trabajo y construir sobre los métodos existentes.
De la estructura a la función
Determinar la estructura de las proteínas es importante, pero manipularlas requiere más investigación. Sabíamos las estructuras de decenas de miles de proteínas antes de AlphaFold, ¿y saber la estructura de miles más simplemente se reduce a coleccionar sellos científicos? La observación clave es que las mismas herramientas que ayudan a identificar la estructura de una proteína podrían proporcionar información sobre sus funciones y cómo modular esas funciones, e incluso permitir el diseño de proteínas nuevas y útiles no vistas en la naturaleza.
Grandes modelos de lenguaje.
Los investigadores comenzaron a probar si las mismas herramientas utilizadas para predecir las estructuras de proteínas podían ser reutilizadas para diseñarlas. Descubrieron que las herramientas de predicción de estructuras podían ser invertidas para generar secuencias de aminoácidos. Otros aprovecharon la idea de que una secuencia de aminoácidos es un poco como palabras en una oración y utilizaron grandes modelos de lenguaje similares a ChatGPT para establecer la conexión entre la secuencia de aminoácidos y la función de una proteína.
Modelos de difusión
Los avances más recientes en la ciencia de las proteínas provienen del mismo dominio que los modelos generadores de imágenes como DALL-E. Estos pueden convertir versiones ruidosas de una imagen en su forma original y luego construir sobre esto convirtiendo el ruido aleatorio en imágenes representativas de una indicación de texto. En una reutilización notable de esta estrategia, los investigadores han desarrollado técnicas que pueden generar nuevas estructuras de proteínas comenzando desde ruido aleatorio. Las mismas técnicas pueden ser utilizadas para generar proteínas de una forma especificada por el usuario, de la misma manera que DALL-E puede generar imágenes basadas en la entrada del usuario.
Implicaciones para la investigación científica y médica
La ciencia de las proteínas ha progresado con una velocidad impresionante desde que AlphaFold irrumpió en la escena. Los científicos ahora tienen acceso a herramientas que apenas eran imaginables hace unos años, y están demostrando que los resultados de estos métodos reflejan con precisión la realidad. Es razonable suponer que los próximos meses y años estarán marcados por nuevos avances, dada la novedad de la tecnología y el amplio interés de la comunidad científica.
Proteínas como blancos terapéuticos
La evidencia emergente muestra que esta nueva generación de técnicas de diseño de proteínas puede crear proteínas que se unen a otras proteínas. Esta es una estrategia clave para modular la función de las proteínas en la biología, y adaptar esto a necesidades específicas puede ser una vía hacia terapias más precisas y potentes. También es posible utilizar estructuras de proteínas predichas para elucidar diseños potenciales de medicamentos.
Defensa contra pandemias
Informes tentativos elogian el uso de la inteligencia artificial para comprender las proteínas asociadas con virus emergentes y predecir formas en que las proteínas en virus como el SARS-CoV-2 podrían cambiar para facilitar el escape inmune. Estos tipos de herramientas podrían convertirse en armas valiosas para prevenir o mitigar futuras pandemias al acelerar los esfuerzos para combatir los virus con medicamentos y vacunas efectivas.
Elucidación de nuevas funciones biológicas
El papel biológico de las proteínas se suele elucidar mediante técnicas como alterarlas y observar los impactos en el organismo huésped o en las células. Por ejemplo, los científicos pueden profundizar en por qué las proteínas desempeñan sus roles: a qué se unen y dónde se encuentran en la célula. Los avances recientes podrían trasladar parte de este trabajo, como encontrar proteínas que se unen entre sí, del laboratorio húmedo a las computadoras. Una mayor comprensión de los roles de diferentes proteínas proporciona nuevas ideas sobre la salud y las enfermedades, y nuevos objetivos para intervenciones terapéuticas.
Corrección de defectos en proteínas
Comprender las implicaciones de las mutaciones en las proteínas o las formas en que se pliegan incorrectamente puede abrir caminos para nuevos tratamientos. Saber cómo las mutaciones que causan cáncer están afectando a las proteínas puede ayudar a dirigirse a las proteínas rebeldes y puede formar parte de una estrategia de tratamiento personalizada.
Mejores herramientas de diagnóstico
Las proteínas naturales son increíblemente efectivas para adherirse selectivamente a las cosas a las que se supone que deben adherirse. La célula humana contiene una miríada de cosas con las que una proteína dada no debe interactuar, y relativamente pocas con las que sí debería hacerlo. Replicar este tipo de especificidad podría, en principio, producir pruebas para cualquier molécula pequeña o biomarcador que deseemos detectar. El interés en torno a las pruebas de detección temprana de múltiples cánceres para identificar anomalías demuestra el potencial poder de las pruebas de diagnóstico; las proteínas pueden unirse a una gama más amplia de moléculas que solo el ADN, y esto podría ser la base de futuras pruebas de múltiples enfermedades que sean potentes y no invasivas.
Razones para la precaución
La revolución en la ciencia de las proteínas es actualmente un campo de investigación básica, y debemos ser cautelosos al extrapolar los avances hacia aplicaciones médicas.
Una buena analogía para la revolución en la ciencia de las proteínas de hoy puede ser la finalización del Proyecto del Genoma Humano en 2003. Este fue un avance monumental en la investigación científica, que sin duda condujo a otros avances que tuvieron un impacto positivo en la salud humana. Sin embargo, la mayoría de las mejoras en la mortalidad desde 2003 en países avanzados como el Reino Unido han provenido de la salud cardiovascular, a menudo atribuida en gran parte a las estatinas en lugar de a una mejor comprensión del genoma. Otro impulsor importante de las mejoras ha sido la reducción del cáncer de pulmón, resultado de medidas de salud pública en lugar de un avance farmacológico.
No está claro si un enfoque reduccionista para comprender y manipular la biología es una manera eficiente de impulsar los avances médicos. Los investigadores y las compañías farmacéuticas han utilizado durante mucho tiempo su conocimiento de las estructuras de las proteínas para intentar diseñar nuevos medicamentos que se unan a sitios importantes y modulen su función. A pesar de algunos éxitos notables, solo alrededor del 8% de los medicamentos que ingresan a ensayos clínicos terminan registrados como nuevos fármacos. Por supuesto, cualquier aumento en esta eficiencia es bienvenido, pero no está claro cuántos de los nuevos fármacos registrados terminan aumentando materialmente la salud o la esperanza de vida de la población. Además, los resultados prometedores a nivel de proteínas pueden no ser prácticos para ensayos clínicos por muchas razones; por ejemplo, los medicamentos necesitan ser sintetizados, transportados y almacenados, y algunas proteínas pueden no ser susceptibles a esto. Algunos tratamientos prometedores identificados por computadoras fracasarán por estas razones prácticas, pero debemos reconocer que también ha habido avances impulsados por la inteligencia artificial en esta área.
La accesibilidad de los tratamientos para el público en general tras cualquier avance material también debe ser considerada. Las inmunoterapias y la medicina personalizada son costosas, y algunas estrategias terapéuticas identificadas por nuevas técnicas de IA pueden caer en la misma categoría.
Estas preocupaciones no son suficientes para descartar los posibles beneficios prometidos por la revolución en la ciencia de las proteínas; más bien, son un recordatorio para moderar las expectativas sobre lo que podría ofrecer.
Implicaciones para actuarios y establecimiento de suposiciones biométricas
¿Qué deben considerar los actuarios sobre la revolución en la ciencia de las proteínas? ¿Deberían apresurarse a revisar las estimaciones de tendencias de mortalidad, considerando los recientes avances?
Vientos en contra y vientos a favor
La principal fortaleza de la revolución en la ciencia de las proteínas es también su principal debilidad: actualmente es un avance en la ciencia fundamental. Esto significa que el alcance del impacto es muy amplio, dado que la ciencia básica sustenta gran parte de la investigación en ciencias médicas. Sin embargo, la “revolución” también está muy lejos de tener un impacto significativo en la salud humana, y probablemente no deberíamos anticipar ningún impacto material en las tasas de mejora de la mortalidad o morbilidad a corto plazo.
¿Cumpliendo o superando las expectativas?
Como con cualquier avance médico, debemos considerar si representa un progreso que se anticipaba en nuestra base existente, o si está por encima y más allá de nuestra mejor estimación previa. Un flujo continuo de avances médicos podría ser necesario para cumplir con una visión especialmente optimista de las futuras mejoras en la mortalidad, mientras que una perspectiva más pesimista podría ser superada con solo un progreso modesto.
La mayoría de las bases de mejora de la mortalidad asumirán mejoras positivas en los años futuros, e incluso si es imposible asignar estas mejoras a impulsores específicos con precisión, debemos reconocer que las mejoras tienen que provenir de algún lugar. En el Reino Unido (y en muchos otros países), las mejoras en la mortalidad se han ralentizado, y no está claro cómo evolucionarán las mejoras en la mortalidad a medida que salimos de la pandemia. Esto es un recordatorio contundente de que las mejoras rápidas en la mortalidad no son una ley fundamental de la naturaleza. O bien los impulsores de las mejoras anteriores se han agotado, o han surgido nuevos impulsores de mejoras negativas, o ambos.
¿Esperanza o exageración?
La revolución en la ciencia de las proteínas ofrece muchas promesas, pero sería muy audaz atribuir mejoras futuras asumidas solo a esto. Más bien, es parte de un panorama de fuentes potenciales de mejoras futuras, algunas de las cuales pueden materializarse y otras no. Artículos de periódicos, comunicados de prensa, editoriales y columnas de opinión de décadas pasadas cuentan con una gran cantidad de avances médicos promocionados. Algunos de estos habrán tenido impactos tangibles a nivel de la población, como por ejemplo, las estatinas. Otros habrán hecho una diferencia positiva en la vida de muchas personas, pero no lo suficiente como para alterar las trayectorias de mortalidad de la población (por sí solos). Otros habrán caído en el olvido, sin volver a ser mencionados.
Conclusión
La aparentemente naturaleza aleatoria de lo que tiene éxito y lo que no nos lleva hábilmente de nuevo a la principal fortaleza del avance: podría aumentar la eficiencia de muchos hilos de investigación médica y, por lo tanto, mejorar las probabilidades de ganar el “juego de números”, en el que se requieren muchos avances potenciales para mejorar la mortalidad de la población. Las probabilidades de acumular muchos pequeños impulsores positivos de mejoras, o encontrar el próximo fármaco estrella, mejoran con un mayor número de candidatos, o si la calidad de los candidatos individuales es ligeramente pero tangiblemente mejor que los que vinieron antes.
Es poco probable que los actuarios se apresuren a revisar sus suposiciones de mortalidad basadas en la investigación científica básica. Más bien, el potencial de nuevas fuentes de avances médicos será una fuente bienvenida de optimismo de que los posibles impulsores de futuras mejoras en la mortalidad aún están ahí fuera, incluso si las mejoras recientes han sido decepcionantes.
