- Las demencias no relacionadas con Alzheimer se presentan con un amplio espectro de características clínicas. Muchas se superponen con condiciones psiquiátricas como trastornos del estado de ánimo y esquizofrenia, así como con condiciones neurológicas como el trastorno del espectro autista y la enfermedad de la neurona motora. Esto significa que el diagnóstico de estas demencias puede retrasarse y alcanzarse sólo después de largos y complejos procesos de investigación clínica.
- A medida que la esperanza de vida continúa aumentando en todo el mundo, las aseguradoras están formulando productos de beneficios vitalicios para cubrir límites de edad más altos. Por lo tanto, es probable que se vean más reclamaciones por demencias no relacionadas con Alzheimer con mayor frecuencia.
- Este artículo, el segundo de dos textos sobre demencias no relacionadas con Alzheimer, revisa y actualiza la comprensión actual de la LBD, una condición que abarca dos síndromes: la demencia diagnosticada clínicamente con cuerpos de Lewy (DLB, por sus siglas en inglés) y la demencia por enfermedad de Parkinson (PDD, por sus siglas en inglés). Cubre su neuropatología, sintomatología, biomarcadores asociados, genética, tratamientos actuales y pronósticos
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La LBD es la segunda demencia más frecuente de las tres principales demencias (la enfermedad de Alzheimer es la primera, seguida de la LBD y luego la demencia frontotemporal). La mayoría de los casos sintomáticos se desarrollan en personas de alrededor de 60 años, pero la condición real puede comenzar tan temprano como a los 50. La incidencia mundial es de aproximadamente 3.5 por cada 100,000 y aumenta drásticamente con la edad, pero los hallazgos postmortem de la neuropatología de la LBD pueden indicar una subestimación histórica de la prevalencia de esta enfermedad.
Las presentaciones clínicas de la LBD varían, ya que muchos de los síntomas asociados con sus dos síndromes —DLB y PDD— se superponen con los de trastornos del estado de ánimo, psicosis, condiciones neurológicas y trastornos metabólicos. Hasta la fecha, no existe una sola prueba diagnóstica simple para la LBD debido a sus características clínicas variables. Por lo tanto, los diagnósticos retrasados o erróneos no son infrecuentes.
Los pronósticos para los pacientes con LBD son generalmente desfavorables. La morbilidad y la mortalidad son significativas y más altas que para otras demencias, lo que hace que las personas con LBD sean probablemente solicitantes de beneficios de vida que requerirán evaluaciones correctas.
Entendiendo la LBD
Las LBD son trastornos de sinucleinopatía alfa, una categoría de condiciones caracterizadas por la presencia de proteínas alfa-sinucleína (aSyn) mal plegadas. Estas proteínas forman agregados de cuerpos de Lewy dentro de las células del sistema nervioso. Dependiendo de dónde ocurran las acumulaciones anormales, se pueden ver afectados los sistemas de neurotransmisores, lo que probablemente explique la variedad de presentaciones clínicas de la LBD.
Algunos trastornos no demenciales también se clasifican como trastornos de sinucleinopatía alfa, incluyendo atrofia multisistémica (MSA, por sus siglas en inglés), fallos autonómicos puros (PAF, por sus siglas en inglés) y trastornos del comportamiento durante el sueño REM (RBD, por sus siglas en inglés). Aunque estos no son LBD, muchos casos de PAF y RBD evolucionarán a LBD, a veces años después del diagnóstico inicial, lo que sugiere la posibilidad de una relación neuropatológica en lugar de ser entidades clínicas separadas.[2]
Es importante enfatizar que los cuerpos de Lewy no son las únicas proteinopatías encontradas en los síndromes de LBD. También se encuentran agregaciones de proteínas beta-amiloide y tau en diversas cantidades que pueden empeorar la neurodegeneración a medida que aumentan sus acumulaciones. Se han encontrado cuerpos de Lewy en autopsias de individuos con enfermedad de Alzheimer clínica (EA), lo que implica que las características neuropatológicas y clínicas de la LBD pueden tener una convergencia significativa con la EA.
El deterioro cognitivo es la característica definitoria principal de los dos síndromes de LBD. Ambas afecciones también comparten muchas características clínicas, neuroquímicas y morfológicas superpuestas.[3] Sin embargo, se diferencian clínicamente por el momento en que emergen las anormalidades motoras tipo enfermedad de Parkinson en relación con el desarrollo de los deterioros cognitivos.[1] [3] En la DLB, las etapas tempranas de la enfermedad se presentan con déficits cognitivos que preservan la memoria y con anormalidades motoras leves o ausentes. Las áreas afectadas involucran la corteza cerebral y límbica, y se manifiestan con el tiempo con disfunción colinérgica (deterioro cognitivo). Las disfunciones autónomas y motoras variables también pueden ser evidentes, dependiendo de la extensión de la neuropatología. Las funciones del lenguaje y de la memoria también se ven afectadas a medida que la enfermedad progresa.
La PDD, por otro lado, típicamente se desarrolla en el contexto de una enfermedad de Parkinson (EP) bien establecida. Los factores de riesgo para la PDD son la larga duración de la EP y el envejecimiento. Aproximadamente el 10% de las personas con EP desarrollan eventualmente demencia, pero entre aquellos que han tenido EP durante más de 10 años, la prevalencia acumulada de PDD es de alrededor del 75%. En estos casos, la neuropatología se localiza inicialmente principalmente en los ganglios basales, y el trastorno principal es un sistema dopaminérgico dañado. A medida que la neuropatología se propaga más extensamente, se desarrolla la disfunción cognitiva.[3]
Sintomatología y biomarcadores de la LBD
Aún no se conoce un solo biomarcador definitorio o diagnóstico para las LBD, lo que dificulta su diagnóstico. El enfoque diagnóstico actual es complejo y basado en la sintomatología, ya que las presentaciones clínicas consisten en manifestaciones de una amplia gama de déficits que pueden desarrollarse en múltiples sistemas de transmisión neurológica.
Los diversos síntomas neuropsicológicos y neurofísicos incluyen deterioro cognitivo, distorsiones sensoriales como alucinaciones, disfunción autónoma, anomalías del sueño REM, disfunción motora, trastornos del estado de ánimo y ansiedad.[5] Dos síntomas clave de las primeras LBD son la pérdida de la capacidad de pensamiento sostenido y la pérdida de conciencia, que causan niveles fluctuantes de orientación y alerta.
Para mitigar el riesgo de diagnóstico erróneo, los clínicos pueden necesitar determinar la presencia real y la gravedad de los síntomas al hacer preguntas de tipos específicos, ya que ciertos síntomas pueden no ser evidentes en el momento de la evaluación. Hay mucha investigación en curso destinada a mejorar la precisión diagnóstica de la LBD creando formas más objetivas de evaluarla. Ya se han desarrollado varios sistemas de criterios diagnósticos, y los criterios actuales, revisados por última vez en 2017, incorporan características clínicas e imágenes.[4]
Ciertos síntomas se consideran esenciales para calificar clínicamente como un diagnóstico de LBD, mientras que otros son más indicativos y suplementarios. Los hallazgos de imágenes, como la reducción del metabolismo occipital, que puede detectarse en una tomografía por emisión de positrones (PET), por ejemplo, pueden respaldar un diagnóstico. Sin embargo, la reducción de la captación de dopamina en los ganglios basales es aún más específica y altamente indicativa de la enfermedad.
También son de interés los valores anormales de la cintigrafía miocárdica basada en yodo, que indica disfunción autónoma del corazón y la pérdida de atonía muscular durante el sueño REM (detectada mediante polisomnografía). La coexistencia de otro trastorno de sinucleinopatía alfa, RBD, también refuerza el diagnóstico de LBD.[5]
Dentro del espectro de LBD, la PDD se diferencia de la DLB por el inicio de los síntomas de demencia al menos un año después del inicio de la enfermedad de Parkinson. Algunas de las características clínicas de la LBD también pueden superponerse con la EA. Los biomarcadores pueden ayudar a diferenciarlas entre sí.
Entender las presentaciones clínicas variables de la LBD y los procesos diagnósticos asociados puede ayudar a los evaluadores de reclamaciones a seguir la experiencia clínica del reclamante y facilitar una evaluación de mayor validez.
Figura 1: Síntomas clínicos asociados con los síndromes de LBD
Síntomas clínicos obligatorios para un diagnóstico de LBD:
- Demencia
- Deterioros específicos en la atención, función ejecutiva y percepción visuoespacial
- Alucinaciones visuales recurrentes y bien formadas que los pacientes describen con facilidad, con detalles que involucran a personas conocidas o extrañas, animales u objetos
- Una o más disfunciones motoras similares a las de Parkinson, como bradicinesia o lentitud involuntaria del movimiento, temblor en reposo, o rigidez muscular
Síntomas clínicos centrales específicos para un diagnóstico temprano de LBD pueden incluir:
- Fluctuaciones significativas de alerta y atención
- Déficit de memoria
- Manifestación de RBD, que implica mucha acción motora durante el sueño REM, incluyendo ataques físicos agresivos (esto puede ocurrir meses o años antes de que se presenten disfunciones cognitivas)
- Ciertas anormalidades cognitivas características pueden ser detectadas en pruebas de evaluación del estado mental (las pruebas podrían no revelar estas disfunciones en la etapa temprana de la enfermedad debido a las fluctuaciones cognitivas)
Síntomas clínicos no centrales que apoyan un diagnóstico de LBD pueden incluir:
- Reacciones excesivas a medicamentos neurolépticos, que se han observado en muchos con LBD
- Disfunciones autónomas severas que conducen a una caída de la presión arterial ortostática, lo que puede aumentar el riesgo de síncope (desmayo) y caídas
- Estreñimiento, incontinencia, somnolencia diurna excesiva (hipersomnia) y aumento del sentido del olfato (hiperosmia)
- Alucinaciones auditivas y olfativas
- Ansiedad y depresión
Fuente: Yamada M, Komatsu J, Nakamura K, Sakai K, Samuraki-Yokohama M, Nakajima K, Yoshita M. Diagnostic Criteria for Dementia with Lewy Bodies: Updates and Future Directions. J Mov Disord. 2020 Jan;13(1):1-10. doi: 10.14802/jmd.19052. Epub 2019 Nov 8. PMID: 31694357; PMCID: PMC6987529.
Figura 2: Biomarcadores indicativos y de apoyo para LBD
Biomarcadores indicativos:
- Captación reducida del transportador de dopamina en los ganglios basales, detectada en una tomografía por PET (no se utiliza de manera rutinaria en todos los casos sospechosos)
- La cintigrafía miocárdica mostrará el daño del nervio simpático cardiaco causado por la patología de LBD; sin embargo, como este hallazgo también puede ser un síntoma de otras neuropatías autónomas, no es un biomarcador específico de LBD
- Hallazgo polisomnográfico de pérdida de atonía durante el sueño REM (un precursor de LBD), en conjunto con otros hallazgos clínicos
Biomarcadores de apoyo:
- Estructuras intactas del lóbulo temporal medial en imágenes cerebrales por CT/MRI; esto difiere de la pérdida de volumen del lóbulo temporal observada en EA
- Metabolismo o perfusión sanguínea reducidos en el lóbulo occipital en escaneos moleculares
- Presencia de un signo de isla cingulada en una tomografía por emisión de fludeoxiglucosa PET mediante electroencefalografía que muestra actividad de ondas lentas en los lóbulos cerebrales posteriores con fluctuaciones periódicas
Fuente: Yamada M, Komatsu J, Nakamura K, Sakai K, Samuraki-Yokohama M, Nakajima K, Yoshita M. Diagnostic Criteria for Dementia with Lewy Bodies: Updates and Future Directions. J Mov Disord. 2020 Jan;13(1):1-10. doi: 10.14802/jmd.19052. Epub 2019 Nov 8. PMID: 31694357; PMCID: PMC6987529.
Biomarcadores novedosos de LBD
Los estudios han investigado la medición de los niveles de aSyn y subtipos de sinucleína en el líquido cefalorraquídeo (LCR) y la sangre como posibles marcadores diagnósticos de LBD. Se pueden realizar mediciones precisas de aSyn en LCR, sangre, saliva y piel, pero hasta el momento no se han determinado niveles de aSyn que diferencien una LBD de otras demencias o de los niveles de la población normal.[6] (Las pruebas invasivas de LCR no son adecuadas para la práctica clínica de rutina).[6] Además, la hemólisis de glóbulos rojos libera aSyn, lo que puede causar mediciones erróneas en laboratorio.
Una biopsia de piel que detecta agregados de aSyn tiene uso clínico para la enfermedad de Parkinson.[8] Un estudio reciente, basado en múltiples centros, encontró una buena correlación entre biopsias de piel positivas para aSyn y la presencia de diversos trastornos relacionados con aSyn.[13] Se necesitarán más investigaciones para evaluar la viabilidad del procesamiento de biopsias más allá de las condiciones de investigación, así como la precisión de su detección en la población general. Esto tiene el potencial de convertirse en una herramienta diagnóstica valiosa en el futuro. Otros biomarcadores tisulares para LBD están aún bajo investigación.[7]
En 2023, se encontró un nuevo biomarcador que mostró un potencial prometedor para la detección y evaluación de LBD. Varios investigadores independientes detectaron niveles altos de descarboxilasa de DOPA en LCR y sangre en candidatos a DLB, incluidos aquellos en estados preclínicos, lo que los diferenciaba de los controles y de los candidatos a EA.
El costo, especialmente para las técnicas más nuevas, es alto, pero se espera que más investigaciones resulten en un biomarcador basado en sangre o piel que ayude a identificar casos preclínicos, diagnosticar en el inicio de los síntomas y asistir en el pronóstico.[9], [13]
Comprensión preliminar de la genética de la LBD
El DLB generalmente ocurre de manera aleatoria en las poblaciones, pero se han documentado casos familiares. Un estudio de asociación del genoma completo realizado en 2017 identificó cinco proteínas con una asociación significativa y la implicación de sus genes relacionados en el proceso de la enfermedad: APOE, GBA, SNCA-AS1, BIN1 y TMEM 175.[6]
El APOE codifica la glicoproteína apolipoproteína E, que está involucrada en la homeostasis del colesterol. Las mutaciones genéticas que resultan en diferentes alelos de APOE pueden promover o proteger contra la EA. El alelo 4 de APOE, por ejemplo, aumenta el riesgo tanto de EA como de LBD. Sin embargo, no está claro si el alelo e2 de APOE, protector contra la EA, tiene un efecto beneficioso similar específicamente contra el DLB.
BIN 1 también está asociado con APOE4, pero aún no se ha establecido una comprensión más detallada de su posible papel patogénico.[6]
Las variantes del gen GBA se han relacionado con el riesgo de EP y están asociadas con la patogénesis del DLB. Las variantes mutadas de este gen resultan en una actividad reducida de la glucocerebrosidasa, lo que lleva a la acumulación de aSyn.[6], [10]
El gen SNCA codifica la aSyn y tiene un efecto regulador en su expresión. SNCA-AS1 es el ARN mensajero de imagen especular del gen SNCA. Se han observado muchas mutaciones en SNCA, pero las mutaciones patogénicas son raras, con una penetrancia variable que resulta en una amplia gama de fenotipos en varios trastornos relacionados con aSyn, incluidos EP, PDD y DLB. Evidentemente, las mutaciones localizadas en diferentes loci de SNCA pueden ser responsables de EP y DLB.[6], [10]
TMEM 175 es un canal de potasio dentro de los lisosomas que podría desempeñar un papel en el equilibrio del pH celular. Se han observado deficiencias que llevan a alteraciones en el pH y la acumulación de aSyn en trastornos neurodegenerativos, pero aún falta una comprensión más completa.[6]
Este descubrimiento también señala un posible solapamiento de los mecanismos genéticos de los espectros de aSyn, EP y EA.[6] Dado que GBA y SNCA están involucrados en la síntesis o regulación de la proteína aSyn, también están asociados con el desarrollo de EP. Además, la presencia de otras mutaciones genéticas, como PARK7 y PARKN, ha demostrado un alto riesgo de desarrollar la enfermedad de Parkinson, que es un precursor de algunos casos de PDD.
Hasta la fecha, no se ha identificado una mutación patogénica altamente penetrante para la LBD, pero los antecedentes familiares siguen siendo un poderoso factor de predicción de riesgo. Por ejemplo, se ha encontrado que los hermanos de pacientes con DLB tienen más del doble de riesgo de desarrollar la enfermedad[4]
Una comprensión más avanzada de los mecanismos genéticos responsables y de las vías moleculares descendentes relacionadas podría generar tratamientos, diagnósticos y herramientas de evaluación más eficaces en el futuro.
Tratamiento y pronóstico
Hasta la fecha, no existe un tratamiento que modifique la enfermedad para los síndromes de LBD. El enfoque actual para manejar la LBD es aliviar sus síntomas, atendiendo las alteraciones de la neurotransmisión causantes con la menor carga farmacológica posible, para evitar interacciones de medicamentos y posibles efectos o reacciones adversas. Aún así, debido a la variedad y complejidad de los síntomas, la polifarmacia es la norma.
La fisioterapia, la terapia ocupacional y/o la adaptación del entorno también pueden emplearse para reducir la disfunción motora y las caídas, así como para ayudar a mantener las capacidades generales de funcionamiento y autocuidado. Desde la etapa moderada de la enfermedad en adelante, la LBD requiere cuidados intensivos de apoyo.[11]
La disfunción colinérgica en la LBD parece responder bien a los inhibidores de la colinesterasa. Donepezilo y rivastigmina son dos medicamentos que se usan frecuentemente para el deterioro cognitivo.
La levodopa, que se utiliza para tratar la EP y las disfunciones motoras relacionadas con la enfermedad de Parkinson en general, puede ser útil, pero puede empeorar los síntomas neuropsiquiátricos de la LBD. También se ha demostrado que su eficacia en el tratamiento de las disfunciones motoras similares a la enfermedad de Parkinson en la LBD disminuye con el tiempo.
Las alteraciones del sueño relacionadas con el RBD pueden reducirse con melatonina. Los antipsicóticos atípicos se usan con precaución para tratar las alucinaciones y los delirios. Las disfunciones autonómicas se tratan de manera sintomática.[1]
Con las estrategias actuales de tratamiento y manejo, la esperanza de vida de un paciente con LBD después del inicio de los síntomas cognitivos puede ser variable, pero en promedio es solo la mitad de la de las personas con EA (alrededor de 3.3 años), según un estudio.[12]
Conclusión
Desde que se reconoció la LBD como una entidad clínica separada a mediados del siglo XX, los diagnósticos para esta enfermedad son cada vez más comunes, especialmente entre las personas de 60 años o más. Los individuos afectados presentan discapacidades marcadas, y su calidad de vida se ve comprometida, lo que requiere de mucho apoyo médico y de otros tipos. Los pacientes pueden beneficiarse de las coberturas de riesgo previamente obtenidas, pero una vez que los síntomas o el diagnóstico emergen, no son elegibles para nuevas coberturas de riesgo.
Los procesos de reclamación serían más sencillos si las aseguradoras tuvieran un conocimiento y comprensión adecuados de las presentaciones heterogéneas de la LBD. A pesar del creciente entendimiento de este grupo de síndromes, todavía existen importantes lagunas de conocimiento sobre estas y otras demencias no relacionadas con el Alzheimer. Se están llevando a cabo muchas investigaciones, y el reciente descubrimiento de posibles biomarcadores en sangre para la LBD puede tener un impacto significativo en el futuro.
A medida que se aprende más sobre las demencias primarias, podría haber una superposición fisiopatológica significativa entre ellas. Los agregados de proteínas patológicas a menudo no se encuentran en aislamiento en cerebros con demencia, lo que sugiere la posibilidad de múltiples mecanismos neuropatogénicos que provocan una carga de degeneración suficiente, dando lugar a manifestaciones clínicas. El mayor desenlace de las mutaciones genéticas causantes podría ayudar a localizar las vías específicas involucradas, lo que podría traducirse en encontrar tratamientos eficaces.
Ante tales desarrollos en evolución, se recomienda a las aseguradoras mantenerse bien informadas sobre los avances médicos relevantes relacionados con las demencias no asociadas al Alzheimer y otros trastornos neurodegenerativos, para ofrecer un desarrollo adecuado de productos, apoyo y servicio a los clientes afectados.
